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LE TRAITEMENT





Quelles sont les avancées thérapeutiques ?


Il faut comprendre que le traitement a pour objectif d'obtenir très rapidement une négativation de la PCR du virus C. Plus vite cette négativation sera obtenu, plus vous avez des chances de guérir. La guérison sera confirmée par la persistance de cette négativation de la PCR 6 mois après la fin du traitement. Cette disparition de la réplication virale et la guérison va améliorer par la suite les lésions histologiques du foie et va donc réduire le risque d'évolution de votre maladie vers la cirrhose, l'insuffisance hépatocellulaire et le carcinome hépatocellulaire.


Le traitement de l'hépatite virale chronique C a considérablement progressé au cours des dernières années avec l'apparition des nouvelles molécules antivirales ciblant spécifiquement le virus : les anti-protéases. Les bithérapies Pégylées "classique" associant la ribavirine et l'interferon Pegylé ont évolué vers des trithérapies associant une antiprotéase. Beaucoup de nouveaux antiviraux apparaissent depuis peu et d'autres font actuellement l’objet d’essais cliniques totalement nouveaux réalisant des trithérapies voire des Quadrithérapies sans interferon ou sans ribavirine. Il semble logique de penser que les traitements disponibles sont dorénavant très efficaces avec moins d'effet indésirable et durent moins longtemps.
Depuis 2011, les 2 premiers inhibiteurs de la protéase du VHC, le telaprevir et le boceprevir, ont reçu une autorisation de mise sur le marché. Ces molécules sont utilisées sous forme d’une trithérapie en combinaison avec l’interféron pégylé et la ribavirine. Cette trithérapie était le traitement de référence chez les malades infectés par un génotype 1, puisqu’elle a permis une augmentation du taux de réponse virologique soutenue (RVS) de l’ordre de 20 à 25% par rapport à la bithérapie pégylée. Mais cet accroissement d’efficacité est associé à la survenue d’effets indésirables. C’est le cas des complications dermatologiques liées à l’utilisation du telaprevir et de l’anémie liée à l’administration du telaprevir ou du boceprevir, amplifiée par l’utilisation concomitante de la ribavirine. Par ailleurs, l’utilisation de ces deux inhibiteurs est complexe, en particulier chez les malades ayant des comorbidités, en raison de nombreuses interactions médicamenteuses.

La mise à disposition d’une nouvelle génération d’antiviraux d’action directe annonce une révolution dans les traitements des personnes porteuses d’infection chronique par le virus de l’hépatite C : mieux tolérés, plus efficaces, avec des données disponibles aujourd’hui qui permettent d’espérer la guérison virologique de plus de 90% des malades après une cure de 12 ou 24 semaines seulement.




Quelles sont ces nouvelles thérapeutiques ?


Le sofosbuvir (Sovaldi®, Gilead science)

Le sofosbuvir agit directement sur le virus de l'hépatite C, en bloquant une étape de son cycle de réplication. Plus précisément, il inhibe une enzyme, la polymérase (techniquement, c’est un inhibiteur nucléotidique de la polymérase du VHC). Sa posologie est d’un comprimé (400 mg) par jour avec de la nourriture.




Le sofosbuvir ne s’utilise pas seul, mais en association avec d’autres médicaments anti-VHC. L’utilisation du sofosbuvir a été étudiée pour les génotypes de 1 à 6.
L’efficacité du sofosbuvir a été établie pour les génotypes 1 (personnes naïves de traitement uniquement), 2, 3 et 4, y compris les personnes en attente d’une greffe de foie ainsi que celles co-infectées par le VIH. Génotypes qui concernent la majorité des personnes vivant avec le VHC. En revanche, les données cliniques sur les génotypes 5 et 6 (plus rares) sont limitées. Il ne semble pas présenter d'effet indésirable notable.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés en association avec le Daclatasvir ont été la fatigue, les maux de tête et les nausées. La grande majorité des effets indésirables étaient de grade 1 ou 2 et moins de 1% des patients ont arrété le traitement dû à des effets indésirables.



Le siméprévir (Olysio®, Janssen Pharmaceuticals)

Le siméprévir est un inhibiteur de la protéase NS3/4A qui agit directement sur le virus de l'hépatite C. Il est efficace sur les génotypes 1 et 4 du virus. Sa posologie est d’un comprimé (150 mg) par jour avec de la nourriture.



L’association avec des anticonvulsivants (phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital), antituberculeux, (rifampicine, rifabutine), glucocorticoïdes systémiques (dexaméthasone) et de médicaments à base de plantes de millepertuis (Hypericum perforatum), peuvent entraîner une perte de la réponse virologique au Siméprévir.

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés chez les patients recevant siméprévir. Par mesure de précaution, les patients traités par siméprévir doivent être avertis d’éviter toute exposition directe importante au soleil ou aux rayons UV pendant le traitement.



Le daclatasvir (Daklinza®, BMS)

Le daclatasvir est le premier inhibiteur de la protéine non-structurale 5A (NS5A) du virus de l'hépatite C. Il cible deux étapes du processus de réplication virale, ce qui permet une diminution rapide de l'ARN du VHC. il ne doit pas être utilisé en monothérapie mais en association avec d’autres médicaments.



Le Daclatasvir est efficace sur tous les génotypes du virus. Sa posologie est d’un comprimé (60 mg) par jour, avec ou sans nourriture. Attention, les comprimés ne doivent pas être cassés.

Il est contre-indiqué en association avec la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital, la rifampicine, la dexaméthasone, et le produit millepertuis à base de plantes (Hypericum perforatum).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés en association avec le sofosbuvir ont été la fatigue, les maux de tête et les nausées. La grande majorité des effets indésirables étaient de grade 1 ou 2 et moins de 1% des patients ont arrêté le traitement dû à des effets indésirables.




Le sofosbuvir + Ledispavir (Harvoni®, Gilead science)

Harvoni est un comprimé pelliculé qui contient 90 mg de lédipasvir et 400 mg de sofosbuvir. Il agit à deux niveaux puisqu'il associe le lédipasvir qui est un inhibiteur du VHC ciblant la protéine NS5A du VHC, qui est essentielle pour la réplication de l’ARN et l’assemblage des virions du VHC et le nucléotide anti-polymérase sofosbuvir (Sovaldi) qui bloque une étape de son cycle de réplication. Sa posologie est d’un comprimé (90/400 mg) par jour avec de la nourriture.




L’utilisation d'Harvoni a été étudiée pour les génotypes de 1, 3 et 4. L’efficacité du sofosbuvir a été établie pour les génotypes 1 (personnes naïves et non répondeur, ayant ou non une cirrhose) y compris les personnes en attente d’une greffe de foie ainsi que celles transplantées. L’efficacité de l’association lédipasvir/sofosbuvir contre le VHC de génotypes 2, 5 et 6 n’a pas été étudiée, par conséquent, Harvoni ne doit pas être utilisé chez les patients infectés par ces génotypes.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont la fatigue et les maux de têete. La proportion de patients ayant arrété le traitement de manière définitive en raison d’événements indésirables était de 0 %, < 1 % et 1 % pour les patients ayant reçu l’association lédipasvir/sofosbuvir pendant respectivement 8, 12 et 24 semaines.





Dasabuvir (EXVIERA®, Abbvie)

Chaque comprimé pelliculé contient 250 mg de dasabuvir. Le Dasabuvir en association avec l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans ribavirine, utilisé dans le cadre de l'ATU de cohorte, est indiqué dans le traitement de l'hépatite C chronique due au VHC de génotype 1 chez des patients adultes présentant une maladie à un stade avancé (avec fibrose hépatique F3 ou cirrhose compensée ou présentant des manifestations extra-hépatiques du VHC).
La dose recommandée de dasabuvir est de 250 mg (un comprimé) deux fois par jour (matin et soir).
En cas d’oubli d'une dose de Dasabuvir AbbVie, la dose prescrite peut être prise dans les 6 heures. Si plus de 6 heures se sont écoulées depuis l’heure habituelle de prise de Dasabuvir AbbVie, la dose oubliée NE DOIT PAS être prise et le patient doit prendre la dose suivante conformément au schéma posologique habituel. Les patients doivent être informés qu’ils ne doivent pas prendre une dose double.



Afin d'optimiser leur absorption, les comprimés de Dasabuvir AbbVie doivent être pris avec de la nourriture, indépendamment de la teneur en matière grasse et en calories.
Chez les patients traités par Dasabuvir AbbVie et l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec la ribavirine, les effets indésirables les plus souvent rapportées (chez plus de 20 % des patients) étaient de la fatigue et des nausées. La proportion de patients ayant définitivement arrêté le traitement pour cause d’effets indésirables était de 0,2 % (5/2 044). 0,2 % (5/2 044) des patients ont interrompu leur traitement en raison d’effets indésirables. 4,8 % (99/2 044) des patients ont eu une réduction de la dose de ribavirine en raison d’effets indésirables.





Ombitasvir + Paritaprevir/ritonavir (VIEKIRAX®, Abbvie)

Les indications actuelles sont les suivantes :

- Ombitasvir + Paritaprevir/ritonavir (VIEKIRAX®) + Dasabuvir (EXVIERA®) avec ou sans ribavirine selon leur indication d’ATU de cohorte : patients de génotype 1 présentant une maladie à un stade avancé (avec fibrose hépatique F3 ou cirrhose compensée ou présentant des manifestations extra-hépatiques du VHC).
- Ombitasvir + Paritaprevir/ritonavir (VIEKIRAX®) avec ribavirine, selon son indication d’ATU de cohorte : patients de génotype 4 ayant une maladie à un stade avancé (avec fibrose hépatique F3 ou cirrhose compensée ou présentant des manifestations extra-hépatiques du VHC).





La dose orale recommandé d’Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie est de deux comprimés de 12,5 mg/75 mg/50 mg une fois par jour avec de la nourriture.
En cas d’oubli d'une dose d’Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie, la dose prescrite peut être prise dans les 12heures. Si plus de 12heures se sont écoulées depuis l’heure habituelle de prise d’Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie, la dose oubliée NE DOIT PAS être prise et le patient doit prendre la dose suivante conformément au schéma posologique habituel. Les patients doivent être informés qu’ils ne doivent pas prendre une dose double.
Chez les patients traités par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et dasabuvir avec ribavirine, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (chez plus de 20 % des patients) vtaient de la fatigue et des nausées. La proportion de patients ayant définitivement arrêté le traitement pour cause d’effets indésirables était de 0,2% (5/2 044). 0,2 % (5/2 044) des patients ont interrompu leur traitement en raison d’effets indésirables. 4,8 % (99/2 044) des patients ont eu une réduction de la dose de ribavirine en raison d’effets indésirables.


Quel schéma thérapeutique utiliser ?


L'Association Française pour l'Etude du Foie (AFEF) a souhaité proposer dés le mois de Mars 2014, des avis d’experts quant aux choix des traitements de l’hépatite C en considérant qu'à l’heure actuelle, l’utilisation des nouveaux traitements doit se faire dans le cadre de leur indication d’Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU) ou de leur Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) restreinte car leur prix n’est pas encore fixé.

Ces avis d’experts ont été complété par les recommandations de l'AFEF le 1er Juin 2015, qui tiennent compte exclusivement des études cliniques (publiées sous forme d’articles ou de résumés dans des congrés avec comité de lecture). Le niveau de preuve de chaque proposition thérapeutique a été défini comme suit :
- A : études de phase 3, ou études contrôlées ou études de plus de 100 patients
- B : études pilotes
- C : aucune donnée disponible, avis d’expert
Lorsqu’un schéma thérapeutique est indiqué avec un niveau de preuve A, aucun avis d’expert de niveau C n’a été retenu.
Le terme de cirrhose décompensée correspond aux cirrhoses Child B ou C. La classification du stade F3 étant délicate, deux catégories ont été proposées : soit F2F3, soit F4. Cependant, dans certains cas, certains malades F3 pourront être traités selon les schémas thérapeutiques des malades F4 en fonction de critères cliniques ou paracliniques appréciés par le clinicien.














Et pour l'avenir ?


Gilead développe d’autres molécules et étudie des combinaisons de 3 médicaments qui pourraient permettre des durée de traitement de 6 semaines. BMS développe une forme fixe tout orale avec daclatasvir + asunaprévir + BMS-325.





Bibliographie :

- Traitement des hépatites virales C - Recommandations Juin 2015 - Association Française pour l'Etude du Foie (AFEF).
- Traitement des hépatites virales C - Avis d’experts n°4 - Décembre 2014 - Association Française pour l'Etude du Foie (AFEF).
- Traitement des hépatites virales C - Avis d’experts n°5 - Janvier 2015 - Association Française pour l'Etude du Foie (AFEF).
- Fiche de l'Agence Nationale de la sécurité du médicament - Sofosbuvir.
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Fiche de l'Agence Nationale de la sécurité du médicament - Siméprevir.
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Fiche de l'Agence Nationale de la sécurité du médicament - Daclatasvir.
- Fiche de l'Agence Nationale de la sécurité du médicament - Harvoni.

- Fiche de l'Agence Nationale de la sécurité du médicament - Dasabuvir
- Fiche de l'Agence Nationale de la sécurité du médicament - Viekirax°


Rédaction le 17/05/2014 par le Dr Didier Mennecier
Corrections et mises à jour : 13/09/2014, 21/01/2015, 31/01/2015, 2/06/15