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LE TRAITEMENT





Quelles sont les avancées thérapeutiques ?


Il faut comprendre que le traitement a pour objectif d'obtenir très rapidement une négativation de la PCR du virus C. Plus vite cette négativation sera obtenu, plus vous avez des chances de guérir. La guérison sera confirmée par la persistance de cette négativation de la PCR 6 mois après la fin du traitement. Cette disparition de la réplication virale et la guérison va améliorer par la suite les lésions histologiques du foie et va donc réduire le risque d'évolution de votre maladie vers la cirrhose, l'insuffisance hépatocellulaire et le carcinome hépatocellulaire.


Le traitement de l'hépatite virale chronique C a considérablement progressé au cours des dernières années avec l'apparition des nouvelles molécules antivirales ciblant spécifiquement le virus : les anti-protéases. Les bithérapies Pégylées "classique" associant la ribavirine et l'interferon Pegylé ont évolué vers des trithérapies associant une antiprotéase. Beaucoup de nouveaux antiviraux apparaissent depuis peu et d'autres font actuellement l’objet d’essais cliniques totalement nouveaux réalisant des trithérapies voire des Quadrithérapies sans interferon ou sans ribavirine. Il semble logique de penser que les traitements disponibles sont dorénavant très efficaces avec moins d'effet indésirable et durent moins longtemps.
Depuis 2011, les 2 premiers inhibiteurs de la protéase du VHC, le telaprevir et le boceprevir, ont reçu une autorisation de mise sur le marché. Ces molécules sont utilisées sous forme d’une trithérapie en combinaison avec l’interféron pégylé et la ribavirine. Cette trithérapie était le traitement de référence chez les malades infectés par un génotype 1, puisqu’elle a permis une augmentation du taux de réponse virologique soutenue (RVS) de l’ordre de 20 à 25% par rapport à la bithérapie pégylée. Mais cet accroissement d’efficacité est associé à la survenue d’effets indésirables. C’est le cas des complications dermatologiques liées à l’utilisation du telaprevir et de l’anémie liée à l’administration du telaprevir ou du boceprevir, amplifiée par l’utilisation concomitante de la ribavirine. Par ailleurs, l’utilisation de ces deux inhibiteurs est complexe, en particulier chez les malades ayant des comorbidités, en raison de nombreuses interactions médicamenteuses.

La mise à disposition d’une nouvelle génération d’antiviraux d’action directe annonce une révolution dans les traitements des personnes porteuses d’infection chronique par le virus de l’hépatite C : mieux tolérés, plus efficaces, avec des données disponibles aujourd’hui qui permettent d’espérer la guérison virologique de plus de 90% des malades après une cure de 12 ou 24 semaines seulement.




Quelles sont ces nouvelles thérapeutiques ?


Le sofosbuvir (Sovaldi®, Gilead science)

Le sofosbuvir agit directement sur le virus de l'hépatite C, en bloquant une étape de son cycle de réplication. Plus précisément, il inhibe une enzyme, la polymérase (techniquement, c’est un inhibiteur nucléotidique de la polymérase du VHC). Sa posologie est d’un comprimé (400 mg) par jour avec de la nourriture.




Le sofosbuvir ne s’utilise pas seul, mais en association avec d’autres médicaments anti-VHC. L’utilisation du sofosbuvir a été étudiée pour les génotypes de 1 à 6.
L’efficacité du sofosbuvir a été établie pour les génotypes 1 (personnes naïves de traitement uniquement), 2, 3 et 4, y compris les personnes en attente d’une greffe de foie ainsi que celles co-infectées par le VIH. Génotypes qui concernent la majorité des personnes vivant avec le VHC. En revanche, les données cliniques sur les génotypes 5 et 6 (plus rares) sont limitées. Il ne semble pas présenter d'effet indésirable notable.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés en association avec le Daclatasvir ont été la fatigue, les maux de tête et les nausées. La grande majorité des effets indésirables étaient de grade 1 ou 2 et moins de 1% des patients ont arrété le traitement dû à des effets indésirables.



Le siméprévir (Olysio®, Janssen Pharmaceuticals)

Le siméprévir est un inhibiteur de la protéase NS3/4A qui agit directement sur le virus de l'hépatite C. Il est efficace sur les génotypes 1 et 4 du virus. Sa posologie est d’un comprimé (150 mg) par jour avec de la nourriture.



L’association avec des anticonvulsivants (phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital), antituberculeux, (rifampicine, rifabutine), glucocorticoïdes systémiques (dexaméthasone) et de médicaments à base de plantes de millepertuis (Hypericum perforatum), peuvent entraîner une perte de la réponse virologique au Siméprévir.

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés chez les patients recevant siméprévir. Par mesure de précaution, les patients traités par siméprévir doivent être avertis d’éviter toute exposition directe importante au soleil ou aux rayons UV pendant le traitement.



Le daclatasvir (Daklinza®, BMS)

Le daclatasvir est le premier inhibiteur de la protéine non-structurale 5A (NS5A) du virus de l'hépatite C. Il cible deux étapes du processus de réplication virale, ce qui permet une diminution rapide de l'ARN du VHC. il ne doit pas être utilisé en monothérapie mais en association avec d’autres médicaments.



Le Daclatasvir est efficace sur tous les génotypes du virus. Sa posologie est d’un comprimé (60 mg) par jour, avec ou sans nourriture. Attention, les comprimés ne doivent pas être cassés.

Il est contre-indiqué en association avec la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital, la rifampicine, la dexaméthasone, et le produit millepertuis à base de plantes (Hypericum perforatum).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés en association avec le sofosbuvir ont été la fatigue, les maux de tête et les nausées. La grande majorité des effets indésirables étaient de grade 1 ou 2 et moins de 1% des patients ont arrêté le traitement dû à des effets indésirables.




Quel schéma thérapeutique utiliser ?


L'Association Française pour l'Etude du Foie (AFEF) a souhaité proposer dés le mois de Mars 2014, des avis d’experts quant aux choix des traitements de l’hépatite C en considérant qu'à l’heure actuelle, l’utilisation des nouveaux traitements doit se faire dans le cadre de leur indication d’Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU) ou de leur Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) restreinte car leur prix n’est pas encore fixé.

Les indications du traitement sont donc les patients avec maladie sévère (F3F4), les patients en pré et post-transplantation d’organe, les patients avec manifestations extra-hépatiques (vascularites), et les patients en dialyse.

Ces avis d’experts de Septembre 2014, tiennent compte exclusivement des études cliniques (publiées sous forme d’articles ou de résumés dans des congrés avec comité de lecture) dont la plupart portent sur des petits effectifs. Les pourcentages de RVS (Réponse Virologique Soutenue) sont donc à interpréter avec beaucoup de prudence. Entre parenthéses est indiquée la référence de l’étude soit par la revue où ont été publiés les résultats (ex : NEJM), soit par le nom de l’étude indiquée en majuscules (ex : NEUTRINO), soit par le nom de l’auteur du résumé indiqué en minuscules (Ex : Ruane). Le terme NR (non-répondeur) correspond aux malades avec non-réponse partielle ou non-réponse nulle à un précédent traitement par interféron retard et ribavirine.







Et pour l'avenir ?


Une 3e molécule possible pour une combinaison avec le sofosbuvir a été développée par Gilead, le lédipasvir. Elle fait l’objet d’un comprimé combiné avec le sofosbuvir, en 1 prise par jour, avec ou sans nourriture. Le lédipasvir est efficace sur le génotype 1.

Gilead développe d’autres molécules et étudie des combinaisons de 3 médicaments qui pourraient permettre des durée de traitement de 6 semaines.
BMS développe une forme fixe tout orale avec daclatasvir + asunaprévir + BMS-325.





Bibliographie :

- Traitement des hépatites virales C - Avis d’experts n°3. Septembre 2014 - Association Française pour l'Etude du Foie (AFEF).
- Fiche de l'Agence Nationale de la sécurité du médicament - Sofosbuvir.
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Fiche de l'Agence Nationale de la sécurité du médicament - Siméprevir.
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Fiche de l'Agence Nationale de la sécurité du médicament - Daclatasvir.



Rédaction le 17/05/2014 par le Dr Didier Mennecier
Corrections et mises à jour : 13/09/2014